Los científicos descubrieron una nueva molécula que mata incluso el cáncer más mortal

Apuntando a una debilidad previamente no descubierta

Células cancerosas bajo microscopio

Recientemente, un pequeño grupo de personas con cáncer de recto vieron desaparecer su enfermedad después de un tratamiento experimental.

Fue un ensayo muy pequeño realizado por médicos en el Centro de Cáncer Memorial Sloan Kettering de Nueva York, en el que los pacientes tomaron un medicamento llamado dostarlimab durante seis meses. Al final de su juicio, todos y cada uno de sus tumores desaparecieron.

Ahora, en otro avance, se descubrió que un nuevo compuesto sintetizado por el Dr. Jung-Mo Ahn, investigador de la Universidad de Texas en Dallas, elimina un amplio espectro de cánceres difíciles de tratar, incluido en cáncer de mama triple negativo, dejando células sanas ilesas.

Explotó una debilidad en las células que hasta ahora no era el objetivo de las otras drogas.

El estudio, que se llevó a cabo en células aisladas, tanto en tejido canceroso humano como en cánceres humanos cultivados en ratonas, se publicó en la revista Nature Cancer. 

Pocas opciones para pacientes con cáncer de mama triple negativo

Ahn, coautor correspondiente del estudio y profesor asociado de química y bioquímica de UT Dallas en la Facultad de Ciencias Naturales y Matemáticas, ha estado trabajando en moléculas pequeñas  que se dirigen a las interacciones proteína-proteína en las células durante más de una década. Anteriormente, habían desarrollado posibles compuestos candidatos terapéuticos para el cáncer de mama y el cáncer de próstata resistentes al tratamiento.

En su investigación actual, Ahn y sus colegas probaron un nuevo compuesto que sintetizó llamado ERX-41 por sus efectos sobre las células de cáncer de mama, las que contenían receptores de estrógeno (RE) y las que no.

Ahora, existen tratamientos efectivos para pacientes con cáncer de mama ER positivo, pero solo existen unas pocas opciones de tratamiento para pacientes con cáncer de mama triple negativo (TNBC). Carece de receptores para el estrógeno, la progesterona y el factor de crecimiento epidémico humano 2. Se sabe que el TNBC afecta a mujeres menores de 40 años y tiene peores resultados que otros tipos de cáncer de mama.

"El compuesto ERX-41 no elimina las células sanas, pero eliminó las células tumorales independientes de si las células cancerosas tenían receptores de estrógeno" , dijo Ahn. "De hecho, eliminó las células de cáncer de mama triple negativas mejor que las células ER positivas.

"Esto nos desconcertó en ese momento. Sabíamos que debía estar apuntando a algo más que a los receptores de estrógeno en las células TNBC, pero no sabíamos que era eso".

El Dr. Jung-Mo Ahn, profesor asociado de química y bioquímica en UT Dallas, sintetizó un compuesto novedoso llamado ERX-41 que se ha mostrado prometedor en la eliminación de células cancerosas. Fuente: UT Dallas

Sin efectos adversos en ratones sanos

Pronto, los investigadores descubrieron que ERX-41 se une a la lipasa ácida lisosomal A (LIPA), una proteína celular, LIPA se encuentra en una estructura celular llamada retículo endoplásmico, un orgánulo que procesa y pliega proteínas.

"Para que una célula tumoral crezca rápidamente, tiene que producir muchas proteínas, y esto crea estrés en el retículo endoplásmico", dijo Ahn "Las células cancerosas sobre producen significativamente LIPA, mucho más que las células sanas. Al unirse a LIPA, ERX-41 bloquea el procesamiento de proteínas en el retículo endoplásmico, que se hincha y conduce a la muerte celular".

El equipo probó la molécula en ratones sanos y notó que no hubo efectos nocivos.

"Nos tomó varios años encontrar exactamente qué proteína estaba siendo afectada por ERX-41. Esa fue la parte difícil. Perseguimos muchos callejones sin salida, pero no nos rendimos", dijo Ahn.

"El cáncer de mama triple negativo es particularmente insidioso  : ataca a las mujeres a edades más tempranas; es agresivo y resistente al tratamiento. Estoy muy contento de haber descubierto algo que tiene el potencial de marcar una diferencia significativa para estos pacientes". Dijo Ahn.

Puede vencer el cáncer más mortal.

Luego, los investigadores alimentaron con el compuesto a ratones con formas humanas de tumores cancerosos y se hicieron más pequeños.

La molécula también eliminó las células cancerosas en el tejido humano que se recolectaron de pacientes a quienes se les extirparon los tumores.

Hay más

Descubrieron que ERX-41 es eficaz contra otros tipos de cáncer con estrés elevado del retículo endoplásmico, incluidos los c´snceres de páncreas y ovario difíciles de tratar y el glioblastoma , el "cáncer cerebral primario más agresivo y letal".

Para investigar la molécula ERX-41, Ahn trabajó con colaboradores, incluidos los coautores correspondientes, el Dr. Ganesh Raj, profesor de urología y farmacología en el Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center en UT Southwestern Medical Center, así como la Dra. Ratna Vadlamudi, profesor de obstetricia y ginecología en UT Health San Antonio. El Dr. Tae-Kyung Lee, ex científico investigador de UTD en el laboratorio de Química Bioorgánica/Medical de Ahn, también participó en la síntesis del compuesto.

Ahn es titular conjunto de patentes emitidas y pendientes sobre ERX-41 y compuestos relacionados, que han sido licenciados a la Startup EtiraRX con sede en Dallas, una empresa cofundada en 2018 por Ahn, Raj y Vadlamudi. La compañía ha anunciado que planea comenzar los ensayos clínicos de ERX-41 ya en el primer trimestre de 2023, lo que ofrece la esperanza de nuevos tratamientos efectivos.

Resumen: El cáncer de mama triple negativo (TNBC) tiene un mal resultado clínico, debido a la falta de dianas terapéuticas procesables. Aquí definimos la lipasa ácida lisosomal A (LIPA) como un objetivo molecular viable en TNBC e identificamos una molécula pequeña estereoespecífica (ERZ-41) que se une a LIPA, ERZ-41 induce el estrés del retículo endosplásmico (ER) que resulta en la muerte celular y este efecto está en el objetivo como lo demuestra LIPA específico mutaciones que proporcionan resistencia. Es importante destacar que demostramos que la actividad de ERX-41 es independiente de la función de la lipasa LIPA pero depende de su localización en el RE. -de manera mecánica, la unión de ERX-41 a LIPA disminuye la expresión de múltiples proteínas residentes en ER involucradas en elplegamiento de proteínas. Esta vulnerabilidad dirigida tiene una gran ventana terapéutica, sin efectos adversos ni en las células epiteliales mamarias normales ni en ratones. Nuestros estudio implica una estrategia dirigida a los tumores sólidos, incluidos los de mama, cerebro, páncreas y ovario, en la que las moléculas pequeñas biodisponibles por vía oral dirigidas a LIPA bloquean el plegamiento de proteínas, inducen el estrés del RE y provocan la muerte de las células tumorales.